专访沃尔夫奖得主何川：36岁时停掉了原来的研究，开辟了一个新战场

转自：药明康德（维权）

(相关资料图)

导读

2023年2月，被誉为“诺奖风向标”的沃尔夫奖揭晓，来自芝加哥大学的华裔教授何川和来自日本和美国的两位科学家一起分享了化学奖。

沃尔夫数学奖是数学领域的国际最高奖项之一，被誉为“数学界的诺贝尔奖”。而其他领域的沃尔夫科学与艺术奖项的得主中，多位获奖者随后也获得了诺贝尔奖的认可。

何川团队的研究改变了人类对于基因表达的认知，并开创了一个全新的生物学研究领域——RNA表观遗传学。

这位中国科技大学化学系的毕业生，师从全球最顶尖的化学家，却用了8年时间寻寻觅觅，“一直没有找到“真正有意义的研究方向”，最后在遗传学领域“半路出家”，36岁那年决定进入一个无人之境。

Nature评价何川所开创的RNA表观遗传学是“横空出世的伟大观点”，并带来了科研领域新一轮的表观遗传“淘金热”。

此后，在何川和各国科学家的努力下，逐渐发现RNA修饰在癌症等多种疾病的发生、动植物细胞的发育中都发挥着重要作用。

而何川说，这一切的初始，只是因为一个知识分子的好奇心。

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用了8年的时间才找到自己的研究方向

知识分子：首先恭喜您获得今年的沃尔夫奖，您是因为在RNA表观遗传学领域的开拓性工作而获奖的，在学术生涯的头十几年里，您其实是一位化学家，您是怎么完成这个转向的？

何川博士：这是一个特别长的故事。

我本来是想学物理的，是因为高考的分不够，在中科大学应用化学。到了麻省理工做无机化学，因为我的博士生导师StephenJ.Lippard教授是这个领域的大师。

但我觉得无机化学这个领域对我不是很合适，所以找博后职位的时候，去了生物化学领域。现在这么做的人多了，但在我毕业时（上个世纪末），跨领域的人还挺少的，当时我们实验室出来的人基本上都是在同一个领域做博后，再做教授。那时候，能要我这种（化学领域）的学生来做生物化学方向的就那么几个地方，所以我就去了哈佛。

我在哈佛做了20个月的博后，我的博士导师让我去找工作，我稀里糊涂找了一圈，最后芝加哥大学雇佣了我。

其实现在想想，我应该多做一两年博后。我起步的时候我在生物上并没有准备好，并不知道自己要什么方向，生物化学、结构生物学、DNA修复、微生物学都试过，当时就比较迷茫，一直没有找到（我觉得）会有重大影响又适合自己的方向，所以，跟我的那些同事、同龄人相比，我拿到Tenure（终身教职）其实挺慢的，那时候我36岁了。

拿到终身教职之后，我决定找一个真正有影响力的领域，全力去做些东西出来。于是在2008年，我把原来做合成的实验室全关了，十几万美元的仪器都送给别人了，我为什么要送掉呢，因为我觉得这些放在那里，我忍不住还要做，我这个人想法比较多，一旦有一些想法了，就忍不住要去试，现在仪器没了，就没法做了。

那个时候我到处跟人聊，我当时其实找了三个方向，但最后决定做RNA修饰，因为我觉得自己有化学背景，做这个领域更合适一些。

这个过程我用了整整八年，才在生物领域找到了自己真正想要解决的问题。

知识分子：现在RNA表观遗传学是一个热门的领域，但是你当时决定做的时候，RNA不被认为是一个传统的遗传学材料，前期是不是很不被看好？

何川博士：对。人体中，细胞和组织的多样性和复杂性是由基因表达来调控的，在过去的几十年里，普遍认为DNA和组蛋白上的化学修饰可以调控细胞的基因表达。但我们认为，RNA上有各种各样的化学修饰，也应该可以调控基因表达。

这个方向是我和芝加哥大学的分子生物学家潘涛一起讨论出来的，我和潘涛是在一个乳腺癌研讨会上“重新”认识的，觉得还挺气味相投的，我们就决定以后每隔一星期在一起吃一顿午饭，看看能联合起来做点别人没做过的事。

不过这在当时还只是一个假说，也没什么人认可，除非我们能在RNA上做出可逆的修饰。

头两年一直没什么突破。直到2010年冬天，我的博士后贾桂芳，她现在是北大的副教授，研究FTO——一个和肥胖症和糖尿病相关的基因——的时候，在做活性检测时，发现了它对碱基修饰的腺苷类似物m6A起很强的去甲基化作用。

我还记得当时做出这个发现的时候，我们三个，贾桂芳、我那时候的博士研究生付晔和我都震惊了。有一天，我们系主任跟我聊天说：科研进展怎么样了？我说，我们有个结果可能能把天都给捅漏了。

于是大家就卡住了，一卡就二三十年，大家几乎就把这事儿给忘了。然后到了2008年前后，各种各样的技术涌现出来，还是没有人去关注RNA修饰，而我们正好在做相关的工作，觉得有些意思，就往这个方向开始走。

之前是DNA的表观遗传被研究得比较多，我当时觉得两个都可以做，但RNA上可能有一些更新的东西。因为我之前在DNA损伤修复上有一些挺不错的积累，做DNA的工作对我做RNA帮助巨大，在做DNA时可以做质谱来量化修饰程度。同时我们在单链核酸上发现了一点苗头，我总觉得在RNA上也应该有同样的通路，可能是一种直觉吧。

而且我学化学出身，对分子层面的理解是有优势的，所以在生物领域里面研究化学修饰，我们当时还是有一些优势的。

2008年的时候，我们实验室的贾桂芳老师和我在FEBSLetter发表了一篇文章，在体外实验中证明了FTO能氧化单链RNA上的甲基化修饰。

虽然这只是一个体外的工作，也没太多人注意，和2011年体内的研究不可同日而语，但这篇文章其实是我们整个工作的起点。

到2010年的时候，《自然-化学生物学》杂志创刊五周年，他们邀请一些相对还年轻的科学工作者写对未来研究方向的展望，我写了一篇评论文章，算是公开第一次提出了RNA表观遗传学的概念。

我觉得是各种机遇碰在一起，科学发展到了这个地步，技术也到了这个地步，然后正好有这么一个人闲得没事儿——我当时正在转型，到处找新鲜东西做，然后，我的学生也比较相信我这个导师，就把它给做出来了。

拓荒者

知识分子：有想过在36岁才开始转行的的风险吗？而且还是在一个未知的领域，国内36岁正好是要评杰青的关键时期,很难有人去这样冒险。

何川博士：我觉得在美国还好，我当时拿到终身教职了，也赶不走我。当然，我也不能叫AllIn,其他领域也没有停，当时其他方向的研究也在做，但大概从11年我们拿到了一个重要结果之后，其他方向就做得慢了。可能大家都是做成之后，会把之前的努力说得很高大上。如果一上来就想做什么惊天动地的事，活着也蛮累的。对我来说，过程可能是最重要的，重在体验，对我来讲做科学也是一种体验。所以哪怕在08年之前不断寻找方向的时候，都是挺开心的。

我在过去的10年里，其实也不是只做RNA的表观遗传学，也做一些其他的东西。都在探索，会有一些陆续出现的新东西，有大有小，所以，我觉得，我可能还是一个有好奇心的科研工作者，自己感兴趣，觉得这东西有意思去做试试。

我之前在DNA修饰上做了很多工作，不同的DNA修饰的测序方法，我们实验室可能是算做的最好的之一，不过这是做工具，我总是开玩笑说在DNA上我就给大家打工的，基础原创性的工作也不是我们做的。

当然，后来，我找到一个RNA的表观遗传学这样基础和前沿的领域，前人又没做什么工作，而且后来这个领域越做越大，我自己就沉下心来做了。

知识分子：作为一个新的研究领域的开拓者，有没有觉得特别难，会碰到很多问题吗？论文在最开始的时候会被拒吗？研究经费会被砍吗？

何川博士：经费还好。2005年、2006年，我拿过一个100万美元的一个奖金，一年给20万，给5年，可以养三个人，随便做自己感兴趣的研究，那个钱对我还挺重要的。到了2008年，我和潘涛一起拿了一个NIH一笔80万美元的经费，一年20万，给4年。

虽然都不是大钱，但有了这些基金的支持，基本上，虽然手头有点紧，但还是可以做些事情的。应该说我从2005到2012年，都会有一些钱可以做各种各样的探索，还是很幸运的。

而且我在的芝加哥大学，环境比较宽松，压力也没那么大，芝加哥大学本身是一个非常学者型的地方，它能容忍你，给你时间能静下来，想一些问题，所以我可以比较自由的去做自己想做的事。

知识分子：您当时对RNA的修饰是可逆的发现，颠覆了过去大家的认知，科学界对此的接受度是怎么样的呢？

何川博士：自从发现了第一个去甲基化的酶之后，RNA表观遗传就成长为一个全新的领域。大概是14年15年之后，这个领域开始爆炸了。可以去看Googlescholar的文章和引用情况。这个关注度也说明了大家的接受程度。

这期间有两个关键工作，在2014年、2015年的时候，我以前学生王潇（音）跟赵博轩（音）的关于RNA甲基化识别蛋白的工作，建立了一个体系，可以往下做各种机理。

还有2015年以色列的几个研究组合作做的研究，发表在《科学》上，让大家意识到了m6A几乎对所有的干细胞（stemcell）的分化，组织的发育都至关重要，然后这个领域一下子就爆起来了。

你想想，差不多人身上所有200多个不同种类的细胞分化或组织的发育，m6A都非常重要，没有这个东西，干细胞就分化不了，组织就长不大，大家肯定要去搞清楚原因呀。

知识分子：回顾您的研究生涯，用了8年找到自己真正想做什么，又在一个全新的领域内拓荒，您觉得哪个阶段对您来说是最难？

何川博士：2016年到2019年。

知识分子：这很让人意外，这时候您已经做出非常重要的原创性工作了，我以为前期会更艰难一些。

何川博士：因为我那时候虽然把RNA的表观遗传学这个方向做起来了，但是自己对整个RNA这个大领域的理解还相对比较浅，不少人对你有疑虑，还有一些负面的评价，在论文审查上也会有很多的阻力。毕竟我是进到了一个新的领域，以前又没有任何的积累和人脉，所以就会有一些公开的质疑，还是有一些很明显的阻力的，当时压力很大。

如果我留在无机化学的领域，可能不会出现这样的问题，MIT的无机化学常年在美国排名第一，我导师的100多个学生和博后在各个大学做教授，要容易很多。

知识分子：您是怎么度过这个阶段的？

何川博士：认真做好研究，这是最关键的，拿出一个个扎实的研究出来，绝大多数人还是看你的工作的。

知识分子：您度过了那个阶段了吗？尤其是拿了沃尔夫奖之后，还会有此前的质疑吗？

何川博士：现在大体上没有了。尤其是过去三年多，基本上重要的学术会议都会邀请我去做演讲，大家开始认可了这个新的方向。虽然有过一些迷茫，但最近三年还是很顺利的，我对我们的研究很有信心。是做出的研究成果带来的变化，可能不是奖项带来的变化，奖项是巨大的鼓励。我要感谢评委会的科学家对我们工作的认可。

这里有大湖大海

知识分子：回过头来看，您做科学的初心是什么？

何川博士：好奇心，我只是想做一些新的东西，因为前面说了，DNA领域我是做工具的，主要是给别人打工的，而RNA领域是全新的，不过我也没有预料到后面会有这么一长串的新发现和发展。

知识分子：您是2010年在Nature撰文提出RNA表观遗传学概念的，可以说还是一个比较新的领域，目前这个领域在实际应用上表现出了什么样的潜力吗？

何川博士：最开始的时候，这是一个非常基础的发现，并没有想到它有广泛临床应用的前景。现在的前景都是大家一点一点做出来的。

我们的动物模型显示，RNA修饰可以调控细胞的基因表达。这是一个普适的、基础的机制。然后很多人就感兴趣了，研究这个方向对疾病的影响，现在大家都有共识了，RNA的修饰对人类健康是很重要的，不少疾病，比如癌症，有一部分是因为RNA上可逆性的修饰紊乱了。

目前，在RNA修饰酶领域有不少有潜力的成药靶点，比较有希望的领域是癌症治疗。制药行业在好几年前就认为，针对RNA修饰的研究将为癌症提供一些新的治疗方案和思路，已经有商业公司在投入开发药物。